非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种以肝细胞脂肪变性、炎症浸润和肝纤维化为特征的复杂疾病，是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝癌。越来越多的证据表明，天然免疫在NASH进展中发挥了关键作用。近年来，尽管在NASH的发病机制研究方面取得了许多进展，但仍缺乏有效的治疗靶点，且目前尚无FDA批准的治疗NASH的药物。黑色素瘤分化相关基因5 (MDA5)是细胞内dsRNA病毒的传感器，它除了在抗病毒防御中具有经典作用，也有研究报道其参与代谢和免疫疾病，如I型糖尿病和癌症等。然而，MDA5在NASH中的作用尚未有研究报道。

心脑血管疾病防治教育部重点实验室张鑫研究员团队首先通过检测人体非酒精性脂肪肝炎组织以及小鼠模型中MDA5的表达，发现MDA5显著下调，提示MDA5可能是NASH的潜在调控因子。体外研究表明，MDA5的过表达显著抑制了游离脂肪酸诱导的体外肝细胞脂质积累和炎症，而MDA5的敲低则促进了肝细胞的脂肪毒性。通过构建肝细胞特异性MDA5基因敲除和转基因小鼠，研究发现饮食诱导的肝脂肪变性、炎症和肝纤维化明显加重，而MDA5过表达则抑制了肝纤维化。ASK1是MAPK激酶家族成员，激活下游MAPK，并介导NASH进展。机制研究表明，MDA5直接与ASK1相互作用并抑制其N端二聚，并作为一种保护因子抑制ASK1-JNK/p38的激活，显著抑制了ASK1-MAPK通路的激活，而MDA5缺失则增强了该通路的激活。因此，MDA5可作为治疗非酒精性脂肪肝炎的新靶点。

该研究成果以题为“Melanoma-Differentiation-Associated gene 5 protects against nonalcoholic steatohepatitis in mice”在线发表在国际权威期刊Hepatology(IF=17.425)。

论文链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32139