2020年2月27日，《Circulation Research》杂志在线发表题为“Celastrol Attenuates Angiotensin II-induced Cardiac Remodeling by Targeting STAT3”^[1]的研究论文（作者：温州医科大学梁广课题组），首次揭示并深入阐明天然产物雷公藤红素防治高血压心脏病的作用、机制和靶点。

雷公藤又名“断肠草”，顾名思义，足见其毒性之烈。在金庸先生笔下，雷公藤虽有剧毒，但是经过中医方法调炼后却能解“情花之毒”。在现代医学中，雷公藤最重要的活性成分之一——雷公藤红素被发现可以用于治疗肥胖、慢性炎症和免疫疾病。2007年，雷公藤红素、青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素和姜黄素被《Cell》杂志列为最有可能也最值得开发为现代药物的五种天然化合物。虽然高剂量的雷公藤红素具有一定的心脏毒性，但低剂量的雷公藤红素却被发现可以保护心血管，其确切的疗效、内在的机制和未知的靶点引起了众多科学家的关注。梁广教授课题组严格筛选雷公藤红素的药物浓度，发现在无心脏毒性的低剂量条件下，它能显著缓解血管紧张素II（Ang II）诱导的心肌细胞的肥大和纤维化。不仅如此，课题组先后利用Ang II微泵和主动脉缩窄术诱导高血压性心室重构的小鼠模型，在小鼠体内验证了ng/kg剂量的雷公藤红素可以明显地预防（和治疗）高血压心脏损伤，抑制高血压诱导的心脏炎性反应、心肌肥大和纤维化，从而发挥保护心脏功能的作用。

“断肠草”究竟如何发挥“护心丸”的作用呢？梁广教授课题组将雷公藤红素进行蛋白组学芯片分析，在近20000种人类蛋白中，找出了可以与其发生结合的多个重要蛋白质。其中，信号转录和激活因子3（STAT3）蛋白凭借其与雷公藤红素的高结合力与高血压心衰的高相关性被课题组认为是雷公藤红素保护心脏的潜在“箭靶”。在通过多种方法进一步确认了这一靶点蛋白后，课题组还发现雷公藤红素通过结合于STAT3的第207位氨基酸抑制了Ang II诱导的STAT3核转移，通过结合于第635/637位氨基酸抑制了Ang II诱导的STAT3磷酸化。通过对STAT3的“双重攻击”，雷公藤红素下调了受STAT3控制的促肥大纤维化相关基因的表达，最终达到缓解心室重构、保护心功能的药物效果。

这项研究成果不仅首次揭示了雷公藤红素防治高血压心脏病的作用和机制，对于加速雷公藤红素的中药现代化开发也具有重要的意义，目前课题组已经在进行雷公藤红素衍生物防治高血压心衰的设计筛选和新药研发工作。

参考文献：

[1] Shiju Ye, Wu Luo, Zia A. Khan, Gaojun Wu, Lina Xuan, Peiren Shan, Ke Lin, Taiwei Chen, Jingying Wang, Xiang Hu, Shengjie Wang, Weijian Huang, Guang Liang. Celastrol Attenuates Angiotensin II–Induced Cardiac Remodeling by Targeting STAT3[J].Circ Res. 2020, 126 (8) : 1007 – 1023.